ハンチントン病におけるアレル選択的治療のための一塩基多型の遺伝子型決定
Genotyping single nucleotide polymorphisms for allele-selective therapy in Huntington disease
Daniel O Claassen1, Jody Corey-Bloom, E Ray Dorsey, Mary Edmondson, Sandra K Kostyk, Mark S LeDoux, Ralf Reilmann, H Diana Rosas, Francis Walker, Vicki Wheelock, Nenad Svrzikapa, Kenneth A Longo, Jaya Goyal, Serena Hung, Michael A Panzara

1From Vanderbilt University Medical Center (D.O.C.), Nashville, TN; University of California San Diego (J.C.-B.), La Jolla; University of Rochester Medical Center (E.R.D.), NY; HD Reach (M.E.), Raleigh, NC; Ohio State University (S.K.K.), Columbus; University of Memphis and Veracity Neuroscience, LLC (M.S.L.), TN; George-Huntingon-Institute & Department of Clinical Radiology University of Muenster (R.R.), Department of Neurodegeneration, Hertie Institute for Clinical Brain Research, University of Tuebingen, Germany; Havard Medical School (H.D.R.), Massachusetts General Hospital, Boston; Wake Forest University School of Medicine (F.W.), Winston Salem, NC; University of California Davis Health (V.W.), Sacramento, CA; Wave Life Sciences USA, Inc. (N.S., K.A.L., J.G., S.H., M.A.P.), Cambridge, MA; and Department of Paediatrics (N.S.), Medical Sciences Division, University of Oxford, UK.
Neurol Genet. 2020 May 14;6(3):e430. doi: 10.1212/NXG.0000000000000430. eCollection 2020 Jun.
ハンチントン病(Huntington disease:HD)の原因である、ハンチンチン遺伝子(huntingtin gene:HTT)における病原性のシトシン‐アデニン‐グアニン(cytosine-adenine-guanine:CAG)反復伸長は一塩基多型(single nucleotide polymorphism:SNP)によりフェージングされるため、SNPがアレル選択的治療の標的となる。前向き観察研究により、rs362307(SNP1)またはrs362331(SNP2)が病原性のCAG伸長を有するアレルと同じアレル上に見出される頻度を明らかにした。
米国の7施設で202例のHD患者から提供された血液検体を中央検査機関で処理し、CAG反復の回数とサイズ、SNPの有無とヘテロ接合性、SNPが変異型HTTアレル上に存在するかどうかを、ロングリードシーケンシングとフェージングにより決定した。146例(72%)でSNP1および/またはSNP2のヘテロ接合性が確認された。この2つの多型は、患者の61%(95%最高密度区間55% - 67%)において変異型HTTアレルとのみ関連していた。
コメント
ハンチントン病はCAGリピートの異常な伸長が原因の浸透率の高い常染色体性優性遺伝の神経変性疾患で、精神症状、性格の変化、運動徴候などの多彩な症状が、本人及び家系全体を苦しめる。一方、昨今の遺伝医学の進歩は、核酸医薬やRNA干渉などにより根本的治療を可能にしつつある。ハンチントン病に関する論文は、当updateでも何回か紹介させていただいたが、今回の論文は、次世代シーケンサーを用いて、短時間で患者毎に異なる疾患原因遺伝子(HTT)のSNPの遺伝子型決定、フェージング、標的化が実現可能であることを示したものである。より根本的治療法につながる方法であり、患者に多くの希望を与える論文と考え、取り上げた。
監訳・コメント:国立病院機構 大阪南医療センター 神経内科 狭間 敬憲先生
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