難病Update

Michael J. Dickinson*, Carmelo Carlo‑Stella*, Franck Morschhauser*, Emmanuel Bachy*, Paolo Corradini*, Gloria Iacoboni*, Cyrus Khan*, Tomasz Wróbel*, Fritz Offner*, Marek Trněný*, Shang‑Ju Wu*, Guillaume Cartron*, Mark Hertzberg*, Anna Sureda*, David Perez‑Callejo*, Linda Lundberg*, James Relf*, Mark Dixon*, Emma Clark*, Kathryn Humphrey*, Martin Hutchings*

*From the Peter MacCallum Cancer Centre, Royal Melbourne Hospital, and the University of Melbourne, Melbourne, VIC (M.J.D.), and Prince of Wales Hospital and the University of New South Wales, Sydney (M. Hertzberg) - all in Australia; Humanitas University and Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Humanitas Research Hospital (C.C.-S.), and Università degli Studi di Milano and Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (P.C.) - all in Milan; Université de Lille, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Lille, Unité Labellisée de Recherche 7365, Groupe de Recherche sur les Formes Injectables et les Technologies Associées, Lille (F.M.), Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon (E.B.), and CHU de Montpellier, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 5535, Montpellier (G.C.) - all in France; Vall d'Hebron University Hospital (G.I.) and Institut Català d'Oncologia Hospitalet, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), Universitat de Barcelona (A.S.) - both in Barcelona; the Allegheny Health Network Cancer Institute, Pittsburgh (C.K.); Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, Wroclaw, Poland (T.W.); Universitair Ziekenhuis Gent, Ghent, Belgium (F.O.); the First Faculty of Medicine, Charles University Hospital, Prague, Czech Republic (M.T.); National Taiwan University Hospital, Taipei (S.-J.W.); F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland (D.P.-C., L.L.); Roche Products, Welwyn Garden City, United Kingdom (J.R., M.D., E.C., K.H.); and Rigshospitalet, Copenhagen (M. Hutchings).

N Engl J Med. 2022 Dec 15;387(24):2220-2231. doi: 10.1056/NEJMoa2206913. Epub 2022 Dec 11.

再発または難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者の予後は不良である。グロフィタマブ（glofitamab）は、腫瘍細胞にT細胞を誘導する二重特異性抗体である。

第1・2相試験の第2相パートに、2種類以上の治療歴を有する再発または難治性のDLBCL患者を組み入れた。サイトカイン放出症候群を軽減するためにオビヌツズマブによる前治療を行い、その後グロフィタマブの単剤投与を一定期間行った（計12サイクル）。主要エンドポイントは、独立判定委員会の評価に基づく完全奏効とした。主な副次的エンドポイントは、奏効期間、生存、安全性などとした。

組み入れられた155例のうち、154例が試験薬（オビヌツズマブまたはグロフィタマブ）の投与を1回以上受けた。追跡期間中央値12.6ヵ月の時点で、患者の39％（95％信頼区間［CI］32 - 48）で独立判定に基づく完全奏効が得られた。キメラ抗原受容体T細胞療法の治療歴がある52例でも、同様の結果（35％で完全奏効）が得られた。完全奏効が得られるまでの期間の中央値は42日（95％CI 42 - 44）であった。完全奏効の大部分（78％）は12ヵ月の時点で持続していた。12ヵ月無増悪生存割合は37％（95％CI 28 - 46）であった。有害事象により、患者の9％でグロフィタマブの投与が中止された。もっとも頻度の高かった有害事象は、サイトカイン放出症候群であった（患者の63％）。グレード3以上の有害事象は患者の62％に発現し、グレード3以上のサイトカイン放出症候群が4％、グレード3以上の神経学的事象が3％に発現した。

グロフィタマブ治療はDLBCLに有効であった。患者の半数以上にグレード3または4の有害事象が認められた。（エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社から研究助成を受けた。ClinicalTrials.gov登録番号NCT03075696）

URL

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36507690/

コメント

グロフィタマブはTリンパ球に発現しているCD3とリンパ腫に発現しているCD20の両方に結合するBispecific antibody（2重特異的抗体）で、両方の細胞を架橋することでTリンパ球による直接的な細胞障害を誘導する製剤である。このタイプは非常に新しくまだ承認までいたったものはないと思われる。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療はR-CHOPがスタンダード治療として確立しているが、35 – 40％程度は再発する。今回紹介する論文はグロフィタマブをSalvage療法として用いた場合の有効性、忍容性を評価する第2相試験の結果である。対象が難治例を対象にしているのにもかかわらずCR率39％と高く、またCR持続期間はまだフォロー中の症例が多い状況であるがCRまで行ければその約5割程度は長期維持できるかもしれない。治療関連有害事象としてサイトカイン放出症候群が多くみられるが多くの軽症なものは一過性で自然軽快し、中等度以上のものでもステロイドやトシリズマブでコントロール可能なようである。3度以上の有害事象としては好中球減少症が多いが致死的レベルには至っていない。安全性については概ね許容レベルという印象を受けたが今後さらに症例数を増やした第3相試験で有用性の検証とサブグループ解析により効果の出やすい群の同定を期待したい。

監訳・コメント：大阪大学大学院医学系研究科　癌ワクチン療法学寄附講座　招へい教授　坪井 昭博先生