2023.07.26
重症筋無力症に対するRNAキメラ抗原受容体自家T細胞療法（MG-001）の安全性と有効性の検討：前向き多施設共同非盲検非無作為化試験（第1b/2a相）
Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study
Volkan Granit*, Michael Benatar*, Metin Kurtoglu, Miloš D Miljković, Nizar Chahin, Gregory Sahagian, Marc H Feinberg, Adam Slansky, Tuan Vu, Christopher M Jewell, Michael S Singer, Murat V Kalayoglu, James F Howard Jr, Tahseen Mozaffar; MG-001 Study Team
Department of Neurology, University of Miami, Miami, FL, USA.
Lancet Neurol. 2023 Jul;22(7):578-590. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00194-1.
キメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor：CAR）細胞療法は、造血器悪性腫瘍の治療には極めて有効である。しかし治療には患者のリンパ球除去化学療法が必要であるために自己免疫疾患の患者の治療には適さない。そこで、DNAを使うCAR-T細胞ではなく、自己抗体をつくるB細胞の成熟抗原（BCMA）を標的として攻撃するRNAを使ったRNA操作キメラ抗原受容体T細胞（rCAR-T）をつくり、それによる治験薬（Descartes-08）を作成した。Descartes-08を、自己抗体免疫疾患の1つである重症筋無力症の患者に投与し、その安全性と有効性を確かめた。この治験（MG-001）は、米国内の8医療施設による前向き多施設共同非盲検の第1b/2a相の試験である。対象は全身型重症筋無力症の患者で、重症筋無力症の日常生活動作（Myasthenia Gravis Activities of Daily Living：MG-ADL）スコアが6以上の成人（18歳以上）とした。患者はリンパ球除去化学療法を行うことなく、Descartes-08の投与を行った。
パート1（第1b相）は、米国重症筋無力症財団（MGFA）による疾患重症度分類でクラスIII - IVの登録者に対し、Descartes-08を3段階で漸増し、最大耐用量を決定した。パート2（第2a相）は、MGFA分類でクラスII - IVの登録者に対し、外来診療の場で、最大耐用量を6回投与した。対象患者は、2020年1月7日から2022年8月3日の間に募集した16例である。その中のMG-ADLスコアのベースラインが低い1例と全身型疾患でない1例を除いた14例（女性10例、男性4例）を登録した。14例中の3例をパート1の対象者、11例をパート2の対象者とした。パート2の対象者の追跡期間中央値は5カ月（3 - 9カ月）であった。用量制限毒性、サイトカイン放出症候群、神経毒性は認められなかった。14例の主な有害事象は、頭痛（6例）、悪心（5例）、嘔吐（3例）、発熱（4例）で、いずれも24時間以内に消失した。発熱はサイトカイン放出症候群のマーカー（IL-6、IL-2、TNF）の増加との関連は認められなかった。ベースラインから12週目までの改善の平均値は、MG-ADLスコアが–6（95％CI：–9 - –3）、QMG（Quantitative Myasthenia Gravis）スコアが–7（–11 - –3）、MGC（Myasthenia Gravis Composite）スコアが–14（–19 - –9）、MG-QOL15r（Myasthenia Gravis Quality of Life 15-revised）スコアが–9（–15 - –3）であり低下した。第1相、第2相試験において、Descartes-08の安全性および最大耐量を確認することができ、また重症筋無力症の重症度およびバイオマーカーからみて有効性を評価することができた。
URL
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37353278/
コメント
全身性重症筋無力症患者からのT細胞をもとに作成したRNA操作キメラ抗原受容体T細胞（rCAR-T）を使った治療薬（Descartes-08）の安全性と有効性を確かめた報告である。従来のCAR-T細胞を使った治療を行うには、患者に対してあらかじめリンパ球除去化学療法を行う必要があるが、rCAR-Tの治療には、その必要性がなく、そのため反復投与が可能である。またCAR-T療法特有のサイトカイン放出症候群、神経毒性、または血液学的有害事象も目立たないとのことである。この治療薬が実用化されると重症筋無力症患者だけでなく、その他の難病である自己抗体による免疫疾患患者の福音となる可能性があり、期待したい。
監訳・コメント：関西大学大学院 社会安全学研究科 公衆衛生学 高鳥毛 敏雄先生