難病Update

Jessica C. Hassel*, Sophie Piperno‑Neumann*, Piotr Rutkowski*, Jean‑Francois Baurain*, Max Schlaak*, Marcus O. Butler*, Ryan J. Sullivan*, Reinhard Dummer*, John M. Kirkwood*, Marlana Orloff*, Joseph J. Sacco*, Sebastian Ochsenreither*, Anthony M. Joshua*, Lauris Gastaud*, Brendan Curti*, Josep M. Piulats*, April K.S. Salama*, Alexander N. Shoushtari*, Lev Demidov*, Mohammed Milhem*, Bartosz Chmielowski*, Kevin B. Kim*, Richard D. Carvajal*, Omid Hamid*, Laura Collins*, Koustubh Ranade*, Chris Holland*, Constance Pfeiffer*, Paul Nathan*

 

* From the University Hospital Heidelberg, Heidelberg (J.C.H.), the Department of Dermatology and Allergy, University Hospital, Ludwig Maximilian University of Munich, Munich (M.S.), and the Department of Dermatology, Venereology, and Allergology (M.S.) and the Department of Hematology, Oncology, and Tumor Immunology and the Comprehensive Cancer Center (S.O.), Charité-Universitätsmedizin Berlin, Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and the Department of Hematology, Oncology, and Tumor Immunology and the Comprehensive Cancer Center, Berlin Institute of Health (S.O.), Berlin - all in Germany; Institut Curie, Paris (S.P.-N.), and Centre Antoine Lacassagne, Nice (L.G.) - both in France; Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Warsaw, Poland (P.R.); Institut Roi Albert II Cliniques Universitaires St-Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels (J.-F.B.); Princess Margaret Cancer Centre, the Department of Medical Oncology and Hematology, and the Department of Immunology, University of Toronto, Toronto (M.O.B.); Massachusetts General Hospital and Dana-Farber Cancer Institute - both in Boston (R.J.S.); University of Zürich Hospital, Zürich, Switzerland (R.D.); University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh (J.M.K.), Sidney Kimmel Cancer Center, Jefferson University, Philadelphia (M.O.), and Immunocore, Conshohocken (C.P.) - all in Pennsylvania; the Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust, Wirral (J.J.S.), University of Liverpool, Liverpool (J.J.S.), Immunocore, Abingdon-on-Thames (L.C.), and Mount Vernon Cancer Centre, Northwood and UCLH, London (P.N.) - all in the United Kingdom; Kinghorn Cancer Centre, Saint Vincent's Hospital, Darlinghurst, NSW, Australia (A.M.J.); Providence Portland Medical Center, Portland, OR (B. Curti); Institut Català d'Oncologia and the Cancer Immunotherapy Group, OncoBell, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge, Barcelona, and Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer, Madrid - all in Spain (J.M.P.); Duke University, Durham, NC (A.K.S.S.); Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York (A.N.S.), and Northwell Health Cancer Institute, New Hyde Park (R.D.C.) - all in New York; N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow (L.D.); University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City (M.M.); Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of California (B. Chmielowski), and the Angeles Clinic and Research Institute, Cedars-Sinai Affiliate (O.H.), Los Angeles, and California Pacific Medical Center, San Francisco (K.B.K.); and Immunocore, Rockville, MD (K.R., C.H.).

 

N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2256-2266. doi: 10.1056/NEJMoa2304753. Epub 2023 Oct 21.

 

背景

Tebentafuspは、糖タンパク100（glycoprotein 100, gp100）とCD3を標的とするT細胞受容体二重特異性分子であり、HLA-A*02:01陽性で切除不能または転移性ぶどう膜悪性黒色腫を有する成人患者を適応として承認されている。ここで述べる第3相試験の主要解析から、同薬による治療と関連した長期の生存ベネフィットが裏付けられた。

 

方法

本オープンラベル第3相試験での3年間の有効性および安全性の結果を報告する。本試験では、HLA-A*02:01陽性で未治療の転移性ぶどう膜悪性黒色腫患者を、tebentafusp投与群（tebentafusp群）、または、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ダカルバジンのうち試験担当医師が選択した薬剤の投与群（対照群）に2:1の比で無作為に割り付けた。また、無作為化は、乳酸脱水素酵素（LDH）値のレベルで層別化した。主要評価項目は全生存とした。

 

結果

36ヵ月以上の追跡調査において、全生存期間中央値はtebentafusp群21.6ヵ月、対照群16.9ヵ月であった（死亡のハザード比0.68、95％信頼区間0.54～0.87）。3年時点での患者の推定生存割合は、tebentafusp群27％、対照群18％であった。tebentafusp群において、治療に関連した全グレードの有害事象で最も多かったのは皮疹（83％）、次いで発熱（76％）、掻痒（70％）、低血圧（38％）であった。tebentafuspに関連した有害事象のほとんどが治療開始後早期に発現し、長期投与での新たな有害事象は観察されなかった。有害事象により治療を中止した患者の割合は、いずれの治療群でも持続的に低値であった（tebentafusp群2％、対照群5％）。治療に関連した死亡は発生しなかった。

 

結論

本稿で報告した3年間の解析により、HLA-A*02:01陽性で未治療の転移性ぶどう膜悪性黒色腫成人患者はtebentafuspにより全生存について持続的な長期のベネフィットが得られることが支持された。

 

URL
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37870955/

 

コメント

がんの免疫療法のひとつに二重特異性T細胞誘導抗体（Bispecific T-cell Engager抗体、BiTE抗体）がある。これは、『がん細胞表面に発現する抗原を認識する抗体』と『T細胞表面に発現する抗原を認識する抗体』を結び付けたものであり、このBiTE抗体を投与された生体内では、その作用によりT細胞はがん細胞に近づきがん細胞に対する殺細胞作用を発揮する。このBiTE抗体の標的抗原は、通常は、細胞表面抗原である。

 

一方、多くのがん抗原と呼ばれるものは細胞表面ではなく細胞内に存在する。そのがん抗原タンパクはペプチドに断片化され、そのペプチド断片はHLA分子の溝にはまりHLA分子とともに細胞表面に提示される。そして、T細胞は、それが持つT細胞レセプター（TCR）でこの『がん抗原由来ペプチドとHLA分子の複合体』を認識することにより、がん細胞の表面ではなく内部に存在するがん抗原をも標的としてがん細胞を攻撃することができる。この原理を利用してがん細胞内に存在するがん抗原を認識するT細胞をも活性化させてそのがん細胞を攻撃するのが、ペプチドワクチンや樹状細胞ワクチンである。そして、さらに、この原理を応用すれば、前述のTCRを用いて、細胞内のがん抗原を認識するBiTE製剤、つまり本論文で述べられているT細胞受容体二重特異性分子を作ることも可能である。

 

本論文においては、『がん抗原glycoprotein 100由来ペプチドとHLA-A*02:01分子の複合体』を認識するTCRと抗CD3抗体を結び付けた製剤の臨床試験の結果が示されている。がん細胞の細胞表面抗原を直接的に標的としたBiTE抗体だけでなく『がん抗原由来ペプチドとHLA分子の複合体』を標的としたBiTE製剤を発展させることは、より多種類の抗原を標的にできることにつながり、がん治療の進歩に大きく貢献すると期待される。

 

監訳・コメント：元 大阪大学大学院医学系研究科 癌幹細胞制御学寄附講座 寄附講座教授 岡芳弘先生