2024.11.26
前頭側頭葉変性症における脳体積および認知機能に対するTMEM106Bの遺伝子特異的な影響
Gene-Specific Effects on Brain Volume and Cognition of TMEM106B in Frontotemporal Lobar Degeneration
Marijne Vandebergh*, Eliana Marisa Ramos*, Nick Corriveau-Lecavalier*, Vijay K Ramanan*, John Kornak*, Carly Mester*, Tyler Kolander*, Danielle E Brushaber*, Adam M Staffaroni*, Daniel H Geschwind*, Amy A Wolf*, Kejal Kantarci*, Tania F Gendron*, Leonard Petrucelli*, Marleen Van den Broeck*, Sarah Wynants*, Matthew C Baker*, Sergi Borrego–Écija*, Brian Appleby*, Sami Barmada*, Andrea Bozoki*, David Clark*, R Ryan Darby*, Bradford C Dickerson*, Kimiko Domoto-Reilly*, Julie A Fields*, Douglas Galasko*, Nupur Ghoshal*, Neill R Graff-Radford*, Ian M Grant*, Lawrence S Honig*, Ging-Yuek R Hsiung*, Edward D Huey*, David J Irwin*, David S Knopman*, Justin Y Kwan*, Gabriel C Léger*, Irene Litvan*, Joseph C Masdeu*, Mario F Mendez*, Chiadi U Onyike*, Belen Pascual*, Peter S Pressman*, Aaron Ritter*, Erik D Roberson*, Allison Snyder*, Anna Campbell Sullivan*, Maria Carmela Tartaglia*, Dylan Wint*, Hilary W Heuer*, Leah K Forsberg*, Adam L Boxer*, Howard J Rosen*, Bradley F Boeve*, Rosa Rademakers*; ALLFTD Consortium*
*From the VIB Center for Molecular Neurology (M.V., R.R., V.B., S.W.); Department of Biomedical Sciences (M.V., M.V.B., S.W., R.R.), University of Antwerp, Belgium; Department of Neurology (E.M.R., M.F.M.), David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles; Department of Neurology (N.C.-L., V.K.R., T.K., K.K., B.F.B.); Department of Psychiatry and Psychology (N.C.-L., J.A.F., D.S.K., L.K.F.), Mayo Clinic, Rochester, MN; Department of Epidemiology and Biostatistics (J.K.), University of California, San Francisco; Department of Quantitative Health Sciences (C.M., D.E.B.), Mayo Clinic, Rochester, MN; Department of Neurology (A.M.S., A.A.W.), Memory and Aging Center, University of California, San Francisco; Weill Institute for Neurosciences, San Francisco, California; Institute for Precision Health (D.H.G.), Departments of Neurology, Psychiatry and Human Genetics at David Geffen School of Medicine, UCLA; Department of Neuroscience (T.G., L.P., M.B., N.R.G.-R.), Mayo Clinic, Jacksonville, FL; Alzheimer's Disease and Other Cognitive Disorders Unit (S.B.-É.), Neurology Service, Hospital Clínic de Barcelona, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica, Uni; Department of Neurology (B.A., B.C.D.), Case Western Reserve University, Cleveland, OH; Department of Neurology (S.B.), University of Michigan, Ann Arbor; Department of Neurology (A.C.B.), University of North Carolina, Chapel Hill; Department of Neurology (D.C.), Indiana University, Indianapolis; Department of Neurology (R.R.D.), Vanderbilt University, Nashville, TN; Department of Neurology (K.D.-R.), University of Washington, Seattle, WA; Department of Neurosciences (D.G., G.C.L., I.L.), University of California, San Diego, La Jolla; Departments of Neurology and Psychiatry (N.G.), Washington University School of Medicine, Washington University, St. Louis, MO; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences (I.M.G.), Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain (L.S.H.), College of Physicians and Surgeons; Department of Neurology (L.S.H.), Columbia University, New York; Division of Neurology (G.-Y.R.H.), University of British Columbia, Vancouver, Canada; Department of Psychiatry and Human Behavior (E.D.H.), Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI; Department of Neurology and Penn Frontotemporal Degeneration Center (D.J.I.), Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia; National Institute of Neurological Disorders and Stroke (J.Y.K., A.S.), National Institutes of Health, Bethesda, MD; Department of Neurology (J.C.M., B.P.), Houston Methodist, TX; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences (C.U.O.), Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Department of Neurology (P.S.P.), University of Colorado, Aurora; Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health (A.R., D.W.), Las Vegas, NV; Department of Neurology (E.D.R.), University of Alabama at Birmingham; Glenn Biggs Institute for Alzheimer's & Neurodegenerative Diseases (A.C.S.), UT Health San Antonio; Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases (M.C.T.), Division of Neurology, University of Toronto, Ontario, Canada; Department of Neurology (H.W.H., A.L.B., H.J.R.), Memory and Aging Center, University of California, San Francisco; Weill Institute for Neurosciences, San Francisco, CA; and Department of Neuroscience (R.R.), Mayo Clinic, Jacksonville, FL.
Neurology. 2024 Oct 22;103(8):e209832. doi: 10.1212/WNL.0000000000209832. Epub 2024 Sep 25.
TMEM106B（Transmembrane protein 106B）は、特にGRN病原性変異キャリアにおけるFTLD-TDPの疾患リスクの修飾因子として提唱されてきた。本研究の目的は、一般的な遺伝性FTD群それぞれおよび孤発性FTD患者において、TMEM106Bが灰白質体積および認知機能に及ぼす影響を評価し比較することである。ARTFL/LEFFTDS Longitudinal Frontotemporal Lobar Degeneration（ALLFTD）研究を通じて参加者を登録した。すべての参加者を対象にTMEM106B rs1990622 SNPの遺伝子型判定を行った。横断的に、線形混合効果モデルを当てはめ、TMEM106Bと遺伝子グループとの交互作用と、各アウトカム指標（灰白質体積、認知機能をみるUDS3-EF）との関連を教育、年齢、性別、CDR+NACC-FTLD sum of boxesで調整して評価した。
TMEM106B rs1990622のマイナーアレルは、FTDのリスク低下と関連しており、劣性遺伝型モデル下で、GRN病原性変異キャリアにおける灰白質体積の増加と関連していた（N＝82、β＝3.25、95％CI［0.37 – 6.19］、P＝0.034）。これは左半球の視床において最も顕著であり（β＝0.03、95％CI［0.01 – 0.06］、P＝0.006）、無症状のGRN病原性変異キャリアのみで検討した場合も関連性は維持された（N＝42、β＝0.03、95％CI［0.01 – 0.05］、P＝0.003）。TMEM106B rs1990622のマイナーアレルは、劣性遺伝型モデル下で、C9orf72病原性変異キャリア全体（N＝229、β＝0.36、95％CI［0.05 – 0.066］、P＝0.021）および無症状のC9orf72病原性変異キャリア（N＝106、β＝0.33、95％CI［0.03 – 0.63］、P＝0.036）において認知機能スコアの向上とも関連していた。
URL
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39321401/
コメント
神経変性疾患では、脳内にフィブリルと呼ばれる不溶性タンパク質の凝集体が形成される。具体的にはアルツハイマー病、パーキンソン病、ALSなどでタウ、アミロイドβ、αシヌクレイン、TDP-43といったタンパク質がその供給源となる。さらに、前頭側頭型認知症（FTLD）患者脳からTDP-43とは異なるフィブリルが発見された。それはTMEM106Bというタンパク質のC末端であり、このTMEM106Bをコードする遺伝子は，FTLD-TDPのリスク因子と報告された。今回の研究で、GRNおよびC9orf72の病原性変異存在下におけるTMEM106Bと灰白質体積および認知機能との関連が特定された。GRNおよびC9orf72の病原性変異を有する無症状者におけるTMEM106Bと関心のあるアウトカムとの関連は、筆者らが指摘するように、臨床症状出現前の多様な病態生理学的変化に対するTMEM106Bの影響を反映している可能性がある。興味のある論文であり、取り上げた。