難病Update

Luca Paruzzo*, Emeline R Chong*, Elise A Chong*, Zhixuan Zheng, Puneeth Guruprasad, Daniel J Landsburg*, Sunita D Nasta*, Federico Stella, Ranjani Ramasubramanian, Vitor B de Souza, Mohannad H Alkhatib, Matthew Ho, Antonio Imparato, Gregory M Chen, Don L Siegel, Gabriela Plesa, Anlan Dai, Shane Mackey, Priyamvada Das, Peter Michener, Julie Jadlowsky, Frederic D Bushman, Vrutti Patel, Alberto Carturan*, Ellen B Napier*, Vanessa E Gonzalez, Danuta Jarocha, Rong Xu, Bruce L Levine, Patrizia Porazzi, Noelle Frey, David L Porter, Jakub Svoboda*, Joseph A Fraietta, Carl H June, Stephen J Schuster, Marco Ruella

*Lymphoma Program, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

Nat Med. 2026 Sep;32(9):3276-3287. doi: 10.1038/s41591-026-04578-1. Epub 2026 Aug 10.

キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法はリンパ球系悪性腫瘍に持続的な奏効をもたらすが、B細胞性リンパ腫においてCAR T細胞が長期持続する程度及び生物学的背景はいまだ明らかではない。今回、われわれは非ホジキンリンパ腫患者38名における4-1BB共刺激された抗CD19 CAR T細胞（CART19）の、投与10年後までの持続性及び特徴を報告する。5年を超えた時点で、導入遺伝子CAR19は8名の長期奏効例のうち5名で検出可能であったが（7.0 - 10.1年）、このうち3名でB細胞無形成が維持されており、これは機能活性の維持と一致していた。無増悪生存期間が10.1年であった1名の患者では、投与から9.3年後、CART19細胞は循環血中T細胞のうち1.2％を占めていた。長期持続性CART19細胞は大半がダブルネガティブ（CD4^-CD8^-）、エフェクター／メモリー様の表現型を示し、また好気性代謝とT細胞活性化プログラムの増加を示した。長期のプロファイリングにより、CD8⁺細胞からダブルネガティブCAR T細胞への移行が経時的に進行したことが示された。持続性CART19細胞は、急性及び慢性白血病でみられるCAR T細胞と同様のトランスクリプトーム上の特徴を示した。T細胞受容体シーケンシングにより、9.3年後の時点でオリゴクローナル性が持続しており、主なクローン（CART19細胞の70％）は14日目ですでに低頻度（0.1％未満）で検出可能であることが示された。レンチウイルス遺伝子挿入部位解析により、主な遺伝子挿入がPACS1内に同定され、既知のCAR T細胞増殖促進因子は認めなかった。上記の知見は、CART19細胞がリンパ腫において10年以上持続しうることを示しており、また著しい長期持続に関連する表現型、トランスクリプトーム及びクローンの特徴を明らかにしている。ClinicalTrials.gov登録：NCT02030834。

URL

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42575986/

コメント：

本研究グループはB細胞リンパ腫に対してCART19を行い10年間経過観察できた大細胞リンパ腫の32％、濾胞性リンパ腫の47％で無再発生存であった事をすでに報告している。10年以上経過を見たところ無再発生存中の全例ではないが、移入したCART細胞が残っていることが確認された。4-1BBで共刺激されたCD19 CAR T cellsはCD28で共刺激されたものより長期間維持される傾向にあった。CART細胞のフェノタイプは2年経過したころからCD4, 8ダブルに代わっていき、メモリーフェノタイプ、キリング活性のある遺伝子の発現、疲弊マーカーを有していた。この細胞が再発防止に役立っていることが示唆はされるが、CARTが維持されていない長期生存例もあり実際の所は不明な点が残っている。またどのような条件がそろえば移入したCARTが長期間維持できるのかも不明な点が残っている。今回ゲノムの特定の挿入部位が関係しているかもというデータがあるが今後さらなる検証が必要である。腫瘍特異的な免疫細胞の維持は重要なのでさらなる研究の進展が期待される。